16.09.2020
Humangenetik

GBF1-Mutationen verursachen periphere Neuropathie

Paper veröffentlicht

Prof. Dr. Brunhilde Wirth, Leiterin des Instituts für Humangenetik, Natalia Mendoza-Ferreira und Dr. Mert Karakaya, beides Erstautoren des Papers mit gleicher Beteiligung (v. l.), Foto: Christoph Wanko
Prof. Dr. Brunhilde Wirth, Leiterin des Instituts für Humangenetik, Natalia Mendoza-Ferreira und Dr. Mert Karakaya, beides Erstautoren des Papers mit gleicher Beteiligung (v. l.), Foto: Christoph Wanko

Knapp 6.000 der geschätzt 9.000 genetisch bedingten Erkrankungen sind aufgeklärt. Mehr als zwei Drittel durch die neuen Technologien der Exom- und Genomsequenzierung. Die Suche nach krankheitsverursachenden Genen wurde durch die Sequenzierung von Exomen und Genomen immer effizienter und schneller. Die Forschungsgruppe um Univ.-Prof. Dr. Brunhilde Wirth hat nun Mutationen im GBF1-Gen identifiziert, die eine bisher nicht beschriebene motorische Neuropathie verursachen. Die Wissenschaftler, die am Institut für Humangenetik, am Zentrum für molekulare Medizin Köln (ZMMK) sowie dem Zentrum für Seltene Erkrankungen der Uniklinik Köln und der Medizinischen Fakultät angesiedelt sind, haben ihre Ergebnisse jetzt im renommierten The American Journal of Human Genetics veröffentlicht.

Periphere Neuropathien haben häufig eine genetische Ursache. Erste klinische Symptome dieser Erkrankung treten nicht selten erst nach dem vierten bis fünften Lebensjahrzehnt auf. Während sich die Suche nach ursächlichen Genen bei genetischen Erkrankungen, die sich im Kindesalter manifestieren, durch Familienanalysen einfacher gestalten, wird die Suche bei peripheren Neuropathien in mehrfacher Hinsicht verkompliziert. Zum einen erschwert das späte Auftreten der Erkrankung herauszufinden, ob es sich um eine erworbene oder um eine angeborene Krankheit handelt, zum anderen ist der Zugang zu elterlichen Proben häufig nicht mehr möglich.

Dr. Mert Karakaya aus der Arbeitsgruppe von Prof. Wirth hat durch die Exom-Analyse eines 58-jährigen Betroffenen und seiner Eltern ein neues ursächliches Krankheitsgen – GBF1 – gefunden. Das Exom umfasst alle circa 20.000 Gene unseres Erbgutes, entspricht jedoch nur circa zwei Prozent des gesamten Genoms (das gesamte genetische Material einer Zelle).

Das Exom kann heutzutage mit Hilfe der Next-Generation-Sequencing-Technologie in nur wenigen Stunden sequenziert werden. Durch die parallele Analyse des Betroffenen und seiner Eltern wurde eine neu entstandene Mutation im GBF1-Gen gefunden. GBF1 steht für Golgi Brefeldin-A Resistant Guanine Nucleotide Exchange Factor 1, ein Protein mit wichtigen Funktionen im Golgi-Apparat, den Mitochondrien sowie der Aufnahme und Vermehrung der Corona- und weiteren Viren in der Zelle.

Seit einigen Jahren können Wissenschaftler neu identifizierte potenzielle Krankheitsgene in einer Datenbank, dem GeneMatcher, hinterlegen. Sobald weltweit ein weiterer Patient mit einer Mutation im selben Gen auftritt, werden beide Parteien benachrichtigt und eine Kooperation kann starten. Die funktionelle Analyse dieser Varianten, welche erforscht was genau die Mutation in den Zellen und im Organismus bewirken, bleibt jedoch aufwendig und benötigt vielseitige experimentelle Expertise. Durch Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern weltweit und der GeneMatcher-Datenbank wurden weitere Familien und Patienten mit Mutationen in GBF1 aufgedeckt. Insgesamt wurden sieben Betroffene in vier Familien identifiziert.

Der Verlust der Funktion von GBF1 führt bei den Betroffenen zu einer Beeinträchtigung der Motoneuronen im Rückenmark. Motoneurone sind Nervenzellen, deren Zellkörper im Rückenmark liegen und die über ein Meter lange Fortsätze, genannt Axone, zu den Muskeln ausbilden, um diese anzusteuern und dadurch Kontraktionen auszulösen. An den Verbindungsstellen zwischen den Nervenenden und den Muskelfasern befinden sich die neuromuskulären Synapsen, die größten Synapsen zwischen zwei Zellen.

Die Postdoktorandin Natalia Mendoza-Ferreira und weitere Mitarbeiter der Arbeitsgruppe Wirth fanden heraus, dass die GBF1-Mutationen zu einer Fragmentierung des Golgi-Apparates führen, was dessen Funktion beeinträchtigt. Der Golgi-Apparat ist ein wichtiges Organell in unseren Zellen, das unter anderem für die Bildung von sekretorischen Vesikeln, Lysosomen und Plasmamembranen sowie für die Modifikation der Eiweiße sorgt. Da sich Nervenzellen nicht teilen ist der Transport entlang der Axone sehr wichtig und dabei kommt dem Golgi-Apparat eine bedeutende Rolle zu. Eine gestörte Funktion des Golgi-Apparates führt letztendlich zu einer Degeneration der Motoneuronen und zur peripheren Neuropathie.

In Zukunft hoffen die Wissenschaftler in Köln weitere Beiträge zur Aufklärung der restlichen circa 3.000 krankheitsverursachenden Gene zu liefern. Das Institut für Humangenetik hat seit seiner Gründung im Jahr 2004 über 70 neue Krankheitsgene identifiziert und veröffentlicht. An der Aufklärung weiterer wird bereits mit Nachdruck geforscht.

Originalarbeit:

Mendoza-Ferreira N*, Karakaya M*, Cengiz N, Beijer D, Brigatti KW, Gonzaga-Jauregui C, Fuhrmann N, Hölker I, Thelen MP, Zetzsche S, Rombo R, Puffenberger EG, De Jonghe P, Deconinck T, Zuchner SL, Strauss KA, Carson V, Schrank B, Wunderlich G, Baets J, Wirth B. De Novo and Inherited Variants in GBF1 are Associated with Axonal Neuropathy caused by Golgi Fragmentation, Am J Hum Genet. 2020, Online 15.09.2020

*Erstautoren mit gleicher Beteiligung

DOI:10.1016/j.ajhg.2020.08.018

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