31.01.2014

Neues Wirkprinzip entdeckt

Kombinationstherapie und körpereigene Fresszellen entscheidend

Die Resistenz gegen Tumortherapien stellt eines der zentralen Probleme in der Behandlung von bösartigen Tumoren und Leukämien dar. Diese Resistenz hat ihren Ursprung unter anderem in dem Gewebe, von dem der Tumor umgeben ist – dem sogenannten Mikromilieu. Für die effektive Behandlung von Tumorzellen ist vor allem das Zusammenwirken aus Chemotherapie, Antikörpern und körpereigenen Fresszellen (Makrophagen) aus dem Mikromilieu entscheidend. Das konnte eine Arbeit zeigen, die gestern Abend (30.01.2014) in dem renommierten Wissenschaftsjournal „Cell“ publiziert wurde.

Wissenschaftler der Uniklinik Köln und des Massachusetts Institute of Technology (MIT) um Dr. Christian Pallasch, Arzt an der Klinik I für Innere Medizin, konnten jetzt eine solche resistente Nische identifizieren, die im Knochenmark Leukämiezellen vor therapeutischen Antikörpern schützt. In der Therapie von Lymphomen und Leukämien können sich bösartige Zellen häufig in schützenden Nischen verstecken. Sie werden so von der Therapie nicht erreicht.

Möglich wird diese Nische, neben genetischen Veränderungen der Tumorzellen, durch das sogenannte Mikromilieu: „Hierbei handelt es sich um das umgebende Gewebe, das aus Bindegewebszellen, Blutgefäßen und auch Zellen des Immunsystems besteht. Kurz ausgedrückt könnte man sagen: die Infrastruktur des Tumors“, erklärt Pallasch. „In diesem Mikromilieu schaffen es Tumorzellen beispielsweise, Fresszellen zu inaktivieren und für ihre Zwecke zu nutzen. Dementsprechend können die Medikamente hier nicht richtig wirken und man spricht von einer Nische.“

„Die Resistenz gegen den therapeutischen Antikörper kann aber mittels Kombinationstherapie durchbrochen werden. Bei gleichzeitiger Behandlung der Leukämie mit dem klassischen Chemotherapeutikum Cyclophosphamid und dem Antikörper Alemtuzumab wird in den bösartigen Leukämiezellen eine schnelle Freisetzung von Wachstumsfaktoren und Lockstoffen ausgelöst“, so Erstautor Pallasch.

„Diese Stoffe wiederum aktivieren die für die Antikörpertherapie essentiellen Fresszellen (Makrophagen), die jetzt wiederum die Leukämiezellen erkennen können, da die Antikörper nun an die Oberfläche der Leukämiezellen angedockt haben. Jetzt können die bösartigen Zellen vollständig verschlungen und zersetzt werden“, so Prof. Dr. Michael Hallek, Leiter der Klinik I für Innere Medizin und Mitautor der Studie. „Schlussendlich ermöglicht das eine vollständige Beseitigung aller bösartigen Zellen und letztlich eine Heilung.“

Die Synergie aus Chemotherapie und Antikörper-basierter Immuntherapie konnte in dieser Studie so zum ersten Mal gezeigt werden. „Die Aufklärung dieses von uns gefunden und beschriebenen Prinzips erklärt möglicherweise den Erfolg anderer bei uns etablierter klinischer Behandlungsstrategien“, erklärt Pallasch. Erfolgreiche Beispiele für dieses Therapieprinzip finden sich an der Uniklinik Köln in den etablierten Chemoimmuntherapien gegen die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL).

Die neuen Ergebnisse erlauben es der Arbeitsgruppe von Dr. Pallasch jetzt die Mikromilieu-abhängigen Resistenzmechanismen in der Therapie von Leukämien und Lymphomen spezifisch zu adressieren und zu umgehen. „Insbesondere die Art und Weise, wie die Lockstoffe der Leukämiezellen freigesetzt werden, bieten in Zukunft die Möglichkeit der Entwicklung neuer optimierter Kombinationstherapien“, so Pallasch.

Hintergrund SFB 832. Molekulare Basis und Modulation der zellulären Interaktionen im Tumormikromilieu

Der Sonderforschungsbereich (SFB) 832 „Molekulare Basis und Modulation der zellulären Interaktionen im Tumormikromilieu“ ist ein von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderter, interdisziplinärer Forschungsverbund. Wissenschaftler der Universität zu Köln, der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn und des Kölner Max-Planck-Instituts für Neurologische Forschung erforschen Schlüsselmechanismen, die das molekulare Wechselspiel von Krebszellen mit ihrer nächsten Umgebung bestimmen. Neben der Grundlagenforschung möchte der SFB langfristig auch neue Zielstrukturen aufklären, die sich zur Entwicklung neuer therapeutischer oder diagnostischer Verfahren eignen.

Der SFB 832 ist in 18 wissenschaftliche und 5 zentrale Projekte gegliedert und hat seine Arbeit am 1. Juli 2009 aufgenommen. Sprecher des SFB ist Prof. Dr. Michael Hallek, Direktor der Klinik I für Innere Medizin der Uniklink Köln.

Originalarbeit:

Sensitizing Protective Tumor Microenvironments to Antibody-Mediated Therapy

Christian P. Pallasch, Ilya Leskov, Christian J. Braun, Daniela Vorholt, Adam Drake, Yadira M. Soto-Feliciano, Eric H. Bent, Janine Schwamb, Bettina Iliopoulou, Nadine Kutsch, Nico van Rooijen, Lukas P. Frenzel, Clemens M. Wendtner, Lukas Heukamp, Karl Anton Kreuzer, Michael Hallek, Jianzhu Chen, Michael T. Hemann

Cell - 30 January 2014 (Vol. 156, Issue 3, pp. 590-602)

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Pressesprecher Uniklinik Köln
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