18.07.2017
Alzheimer-Forschung

Studie offenbart möglichen Angriffspunkt für Alzheimer-Therapie

Drei neue Genvarianten für Erkrankungsrisiko gefunden

Priv.-Doz. Dr. Dr. Alfredo Ramirez, Foto: Uniklinik Köln
Priv.-Doz. Dr. Dr. Alfredo Ramirez, Foto: Uniklinik Köln

Ein internationales Forscherteam hat drei neue seltene genetische Varianten in drei Genen (TREM2, ABI3 und PLCG2) identifiziert. Diese haben einen stärkeren Effekt auf das Erkrankungsrisiko für Alzheimer als die bisher durch die genomweiten Assoziationsstudien entdeckten Varianten - mit Ausnahme des ApoE-Gens. Priv.-Doz. Dr. Dr. Alfredo Ramirez, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Neuropsychiatrie in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Uniklinik Köln, ist einer der Seniorautoren der Studie, die nun im renommierten Wissenschaftsjournal nature genetics veröffentlicht wurde.

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache neurodegenerativer Demenzformen. Hauptrisikofaktor ist das Alter. In der heutigen alternden Gesellschaft nimmt die Häufigkeit stetig zu. Alzheimer ist eine multifaktorielle Erkrankung, das heißt, dass zusätzlich zum Alter weitere Risikofaktoren eine Rolle spielen, wie zum Beispiel die Umwelt sowie genetische und epigenetische Faktoren. Familien- und Zwillingsstudien haben gezeigt, dass genetische Faktoren einen großen Beitrag in der klinischen Varianz der Krankheit haben. Dies bedeutet: Je mehr über die genetischen Faktoren bekannt ist, desto mehr verstehen die Experten die grundlegenden Prozesse der Alzheimer-Krankheit.

Die Identifizierung dieser genetischen Faktoren hat sich in den vergangenen zehn Jahren mit der starken Entwicklung der genomischen Hochdurchsatztechnologien und genetischen Methoden (zum Beispiel genomweite Assoziationsstudien, sogenannte GWAS) deutlich beschleunigt. Somit konnten bislang mehr als 20 genetische Risikofaktoren für die Alzheimer-Krankheit entdeckt werden, die meist nur einen kleinen Effekt auf das Erkrankungsrisiko haben. Eine Ausnahme bildet das Gen ApoE, der bisher stärkste bekannte genetische Risikofaktor für Alzheimer.

Allerdings erklären die bisher entdeckten genetischen Varianten nur einen Bruchteil des Beitrags der Genetik für Alzheimer. Hierzu spielen seltene Varianten (mit einer Häufigkeit von niedriger als ein Prozent in der Bevölkerung) auch eine Rolle. Diese seltenen Varianten werden jedoch durch klassische genomweite Assoziationsstudien nicht erfasst, da hierbei nur Varianten berücksichtigt werden, die häufiger als ein Prozent in der Bevölkerung vorkommen.

Die jetzige Studie, die mit einem maßgeblichen Beitrag aus Köln erstellt wurde, hat drei neue seltene genetische Varianten in drei Genen (TREM2ABI3 und PLCG2) identifiziert mit einem stärkeren Effekt auf das Erkrankungsrisiko für Alzheimer als die bisher durch die genomweiten Assoziationsstudien entdeckten Varianten, mit Ausnahme des oben erwähnten APOE-Gens.

„Interessanterweise liegen diese drei Varianten in kodierenden Abschnitten der oben genannten drei Gene, die stark in Immunzellen des Gehirns exprimiert werden, den sogenannten Mikroglia. Es ist stark anzunehmen, dass aus ihrer Lage in den kodierenden Abschnitten der drei Gene, eine funktionelle Veränderung resultiert, die das Risiko für Alzheimer beeinflusst. Dies bietet uns die Möglichkeit, mittels funktioneller Untersuchungen, den zugrundeliegenden pathogenen Mechanismus der Varianten zu analysieren“, erklärt Priv.-Doz. Ramirez.

In dieser Arbeit wurde weiterhin untersucht, zu welchen Netzwerken von Proteinen diese drei Gene gehören. Diese bilden ein Entzündungs-assoziiertes Protein-Netzwerk, welches angereichert ist für zuvor identifizierte Alzheimer-Risikogene. Die jetzige Studie zeigt, dass die Mikroglia-vermittelte angeborene Immunantwort einen Einfluss auf die Entstehung der Alzheimer-Krankheit hat.

„Von besonderer Bedeutung könnte sein, dass eine der drei Varianten - PLCG2 - einen protektiven Effekt gegen Alzheimer hat. PLCG2 kodiert dabei für ein Enzym. Dies bietet in der Forschung von komplexen Formen von altersbedingter Alzheimer-Demenz zum ersten Mal ein klassisches Ziel - ein ‚druggable Target’ – für therapeutische Ansätze“, so Priv.-Doz. Ramirez abschließend.

Originalpublikation: 

Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer’s disease; published online 17.07.2017; DOI: 10.1038/ng.3916

Nach oben scrollen