Ein international besetztes Forschungsteam präsentiert einen innovativen Ansatz zur Reaktivierung des häufig mutierten Tumorsuppressors p53. Mithilfe speziell entwickelter DARPin-Proteine gelingt es, eine Vielzahl instabiler p53-Mutanten wieder funktionsfähig zu machen – mit vielversprechenden Perspektiven für die Behandlung von Krebs.
Jährlich werden weltweit 20 Millionen neue Krebserkrankungen diagnostiziert. In etwa 50 Prozent dieser Fälle ist das zentrale Tumorsuppressor-Protein p53, das auch als „Wächter des Genoms“ bezeichnet wird, durch Mutationen inaktiviert. Damit ist p53 das am häufigsten mutierte Gen in Tumoren. In vielen Fällen führt eine solche Mutation dazu, dass p53 instabil wird und seine funktionelle Struktur verliert. Aufgrund seiner zentralen Bedeutung bei der Aufrechterhaltung eines normalen zellulären Phänotyps, wird seit Jahrzehnten nach therapeutischen Ansätzen gesucht, um solche p53-Mutanten zu stabilisieren und so wieder zu re-aktivieren – mit dem Ziel, dass Krebszellen dadurch gezielt absterben. Ein erster klinischer Erfolg mit diesem Ansatz wurde kürzlich berichtet. Ein kleines Molekül („Rezatapopt“) kann eine bestimmte Mutation in p53 reaktivieren und damit das Wachstum von Tumoren hemmen. Allerdings sind in Tumoren bislang bereits mehr als 2.000 verschiedene Mutationen beschrieben worden. Nur ein sehr kleiner Teil davon erzeugt eine Bindungstasche, die sich für die Entwicklung klassischer, auf kleinen Molekülen basierender Medikamente eignet.
Ein Forschungskonsortium der Universitäten Frankfurt, Marburg, Zürich und der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln um die Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. Baki Akgül, Institut für Virologie an der Uniklinik Köln, hat nun in einer kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichten Studie eine innovative, wegweisende Methode beschrieben, mit der man in der Tat eine Vielzahl von p53-Mutanten reaktivieren kann. Diese beruht auf der Entwicklung kleiner sogenannter „Designed Ankyrin Repeat Proteine“ (DARPin), die wie Miniatur-Antikörper sehr selektiv und mit hoher Affinität an p53 binden (p53-DARPin).
„Das Konsortium konnte experimentell nachweisen, dass durch diese Bindung nicht nur eine, sondern sehr viele p53-Mutanten eine ausreichende Stabilität wiedererlangen und so die Tumorsuppressor-Funktion von p53 in Krebszellen reaktiviert werden kann. Mit anderen Worten, die hier publizierten Ergebnisse eröffnen einen neuen Ansatz auf der Basis p53-stabilisierender Therapien in der Krebsbekämpfung“, erklärt Prof. Akgül.
„Besonders hervorzuheben ist darüber hinaus ein weiterer translational relevanter Aspekt: Das p53-DARPin wird derzeit auch gezielt im Kontext von HPV-induzierten Tumoren untersucht. In anogenitalen und oropharyngealen Karzinomen führen virale Onkoproteine zur funktionellen Degradation von p53. Ziel ist es, p53 auch in diesen Tumoren wiederherzustellen und damit therapeutisch nutzbar zu machen“, so der Wissenschaftler weiter.
Dieser Ansatz könnte neue Behandlungsoptionen für eine klinisch besonders relevante Tumorgruppe eröffnen und stellt einen wichtigen Schritt dar, um auch bei der HPV-induzierten Karzinogenese zielgerichtet therapeutisch zu interferieren.
Originalpublikation:
PMID: 42048463, DOI: 10.1073/pnas.2531747123