Der programmierte Zelltod, ein grundlegender biologischer Prozess, der die Beseitigung alter, geschädigter, infizierter und nicht funktionsfähiger Zellen erleichtert, spielt nachweislich eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Gesundheit und Krankheit im menschlichen Körper. Das Team um Dr. Alessandro Annibaldi am Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) der Universität zu Köln und der Uniklinik Köln hat einen neuartigen Mechanismus zur Regulierung des Zelltods aufgedeckt, der eine besondere Bedeutung unter bei SARS-CoV-Infektion und Hautverletzungen hat. Die Studie ist gestern (26.07.2023) unter dem Titel „Cleavage of cFLIP restrains cell death during viral infection and tissue injury and favors tissue repair“ im Fachjournal Science Advances erschienen.

Der Mensch ist auf den Zelltod angewiesen, um alle Körperfunktionen aufrecht zu erhalten, da der Zelltod die Beseitigung geschädigter Zellen ermöglicht und den Weg für die Produktion neuer Zellen ebnet. Ein Ungleichgewicht beim Zelltod kann zu nachteiligen Auswirkungen führen, darunter übermäßige Entzündungen und Organversagen. Das Verständnis der komplizierten molekularen Mechanismen, die den Zelltod steuern, ist von entscheidender Bedeutung, um seine Rolle bei verschiedenen Krankheiten zu entschlüsseln und maßgeschneiderte therapeutische Strategien für Patienten zu entwickeln, die an solchen Krankheiten leiden.

Dr. Annibaldi und sein Team haben einen neuen Mechanismus zur Regulierung des Zelltods identifiziert, an dem ein Protein namens cFLIP beteiligt ist. Dieses Protein wirkt als Schutz gegen den Zelltod, weil es das Enzym Caspase-8 hemmt, das den Zelltod ansonsten befördert. Außerdem wird cFLIP selbst zum Ziel der enzymatischen Aktivität von Caspase-8, indem es an der Aminosäure Nummer 377 (D377) gespalten wird.

Mit Hilfe modernster zell- und molekularbiologischer Techniken untersuchten die Forschenden an Mäusen zum ersten Mal, wie cFLIP tatsächlich den Zelltod in einem lebenden Organismus kontrolliert, der Stress ausgesetzt ist. Sie wiesen nach, dass die Spaltung von cFLIP an D377 ein entscheidender molekularer Mechanismus ist, um das Ausmaß des Zelltods nach einer Virusinfektion, insbesondere im Fall von SARS-CoV und nach Hautverletzungen zu begrenzen. Wenn cFLIP nicht gespalten werden kann, führt dies zur Stabilisierung eines großen Proteinkomplexes, der den Zelltod vorantreibt und die Zelle absterben lässt, was eine Gefahr für den Organismus darstellt. Bis zu dieser Entdeckung war die Bedeutung dieses Spaltungsvorgangs unbekannt.

"Unsere Studie zeigt, dass Zelltodprogramme während viraler Angriffe oder Verletzungen aktiviert werden, aber ihr Ausmaß sorgfältig kontrolliert werden muss, um schädliche Auswirkungen zu vermeiden. Die Spaltung von cFLIP an D377 entpuppt sich als einer der wichtigsten Begrenzungsmechanismen, der sicherstellt, dass nur die notwendige Anzahl von Zellen stirbt und so die Wiederherstellung gesunder Bedingungen gefördert wird", sagt Dr. Kristel Lagunas, Erstautorin der Studie.

Die Ergebnisse dieser Studie vertiefen nicht nur das Verständnis der Regulationsmechanismen des Zelltods, sondern sind auch vielversprechend für die Korrelation spezifischer genetischer Mutationen bei Patientinnen und Patienten mit einer erhöhten Anfälligkeit für die tödlichen Auswirkungen von Virusinfektionen oder Hautverletzungen.

Originalarbeit: 

Lagunas KM, Savcigil DP, Zrilic M, Fraile CC, Craxton A, Self E, Uranga-Murillo I, de Miguel D, Arias M, Willenborg S, Piekarek M, Albert MC, Nugraha K, Lisewski I, Janakova E, Igual N, Tonnus W, Hildebrandt X, Ibrahim M, Ballegeer M, Saelens X, Kueh A, Meier P, Linkermann A, Pardo J, Eming S, Walczak H,  MacFarlane M, Peltzer N and Annibaldi A. Cleavage of cFLIP restrains cell death during viral infection and tissue injury and favors tissue repair. Science Advances 2023